胃肠道肿瘤：机器学习有望助力免疫疗法 | 热心肠日报

今天是第1127期日报。

Nature子刊：深度学习算法预测微卫星不稳定

Nature Medicine[IF:32.621]

① 微卫星不稳定（MSI）影响胃肠道癌症患者对免疫治疗的应答；② 传统的MSI检测方法需要进行免疫组化及基因分析，难以推广至每一个患者；③ 基于HE染色的组织切片开发深度学习算法resnet18（该算法在肿瘤检测中的AUC可达>0.99）；④ 使用来自360名结直肠癌患者的数据作为训练集，在378名结直肠癌患者（验证集）中进行预测，AUC为0.84；⑤ 使用非亚裔的胃癌数据作为训练集，在亚裔的胃癌数据中预测MSI的AUC为0.69。

Deep learning can predict microsatellite instability directly from histology in gastrointestinal cancer
06-03, doi: 10.1038/s41591-019-0462-y

【主编评语】胃肠道癌症患者对免疫治疗的应答受到微卫星不稳定的影响。Nature Medicine上发表的一项最新研究，开发了一种深度学习算法，利用HE染色的组织切片，即可较好地预测胃肠道癌症患者的微卫星不稳定，有助于更好地实现个性化肿瘤免疫治疗。（@沈志勋）

Cell：肿瘤基质微环境影响胰腺癌的预后

Cell[IF:31.398]

① 对与肿瘤相关成纤维细胞（CAF）共培养的胰腺导管腺癌（PDAC）进行单细胞RNA-seq和蛋白组学分析；② CAF释放TGF-β促进PDAC转变为具有增殖（PRO）和/或上皮间充质转化（EMT）表型的细胞，且与MAPK与STAT3信号相关；③ 将195个PDAC患者共3593个肿瘤腺体按PRO和EMT表型分为8种独立腺型，该分型与基质含量和预后相关；④ I型（PRO+EMT双阳）肿瘤与更高的基质含量和更差的预后相关，III型（PRO单阳）肿瘤与更低的基质含量和更好预后相关。

Stromal Microenvironment Shapes the Intratumoral Architecture of Pancreatic Cancer
05-23, doi: 10.1016/j.cell.2019.05.012

【主编评语】来自Cell上发表的一项最新研究，发现肿瘤基质微环境显著影响了胰腺导管腺癌的肿瘤表型，并与肿瘤的预后相关。（@沈志勋）

国内团队：GNAI1/3抑制小鼠结肠炎相关肿瘤的发生

Gastroenterology[IF:20.773]

① GNAI1/3 DKO小鼠对DSS+AOM诱导的肿瘤更敏感，且与NF-κB、STAT3的活化增强相关；② 且GNAI2、一氧化氮合酶2、IL-6表达增加，MDSC、CD4+ DC增加，CD8+ DC减少，IL-6主要由CD4+/CD11+ DC产生；③ 阻断IL-6可显著降低DKO小鼠的结肠炎相关肿瘤（CAC）负荷，并减少MDSC的浸润；④ CD11c+细胞中敲除GNAI2减轻DKO小鼠肿瘤负荷，并抑制NF-κB、STAT3的活化及MDSC的浸润；⑤ 结直肠癌患者肿瘤中GNAI1和GNAI3表达下降，GNAI2增高，且与总生存期降低有关。

GNAI1 and GNAI3 Reduce Colitis-Associated Tumorigenesis in Mice by Blocking IL6 Signaling and Down-regulating Expression of GNAI2
05-08, doi: 10.1053/j.gastro.2019.02.040

【主编评语】来自广州医科大学附属第二医院及南京医科大学附属第一医院团队合作在Gastroenterology上发表的一项最新研究，发现G蛋白α亚基i1（GNAI1）及GNAI3通过下调GNAI2的表达，并抑制IL-6信号通路，在结肠炎相关肿瘤中起到抑制作用。诱导GNAI1/3，或阻断GNAI2或IL-6，或是治疗结肠炎相关肿瘤的新策略。（@沈志勋）

Nature子刊：抑制MEK可活化Wnt信号并增加结直肠癌的细胞干性

Nature Communications[IF:12.353]

① 在3种结直肠癌细胞系中进行大规模化合物筛选，鉴定出MEK1/2抑制剂可激活Wnt/β-连环蛋白信号通路；② 在不同的结直肠癌细胞系中及在小鼠体内，使用曲美替尼靶向抑制MEK，可增加Wnt的活性；③ 利用CRISPR/Cas9系统产生的APC截短突变可与MEK抑制剂产生协同效应，在结直肠癌小鼠模型中增强Wnt活性；④ 机制上，抑制MEK可快速下调AXIN1；⑤ 在结直肠癌类器官中，抑制MEK可增加Wnt活性，导致与细胞干性及癌症复发相关基因的富集。

MEK inhibitors activate Wnt signalling and induce stem cell plasticity in colorectal cancer
05-16, doi: 10.1038/s41467-019-09898-0

【主编评语】结直肠癌中异常的Wnt信号促进了肿瘤发生及肿瘤干细胞的维持。Nature Communications上发表的一项最新研究，发现抑制MEK可促进Wnt信号通路的活化，并增强结直肠癌细胞的干性。该结果提示，作为RAS通路抑制剂的抗癌药物——MEK抑制剂可能增加结直肠癌复发的风险。（@沈志勋）

纳米载体递送miRNA抑制结直肠癌的肝转移

Biomaterials[IF:8.806]

① 设计一款含铂的纳米配位聚合物（PtEN），可向肿瘤细胞有效递送肿瘤抑制性miRNA（miR-655-3p）；② PtEN/miR-655-3p系统毒性小，半衰期长，可被肿瘤细胞高效摄取并释放miR-655-3p，并释放二氧化碳促进miRNA的溶酶体逃逸；③ 体外实验中，PtEN/miR-655-3p可抑制人结直肠癌细胞系HCT116增殖和迁移，并抑制EMT相关蛋白β-catenin在HCT116细胞中的核转位；④ 小鼠异种移植瘤模型中，PtEN/miR-655-3p可抑制肿瘤的肝转移，且无显著毒性。

... miRNA delivery by nontoxic nanoscale coordination polymers limits epithelial-to-mesenchymal transition and suppresses liver metastases of colorectal cancer
04-24, doi: 10.1016/j.biomaterials.2019.04.028.

【主编评语】Biomaterials上发表的一项最新研究，开发了一种纳米药物递送载体，可高效地向肿瘤细胞递送miRNA，在结直肠癌细胞系中抑制细胞的增殖与迁移，并在小鼠肿瘤模型中抑制肿瘤的肝转移。（@沈志勋）

IL-33/ST2通路促进Treg在肿瘤中的浸润并促进结直肠癌发展

Mucosal Immunology[IF:7.36]

① 在结直肠癌小鼠模型的肿瘤浸润调节性T细胞（Treg）中，IL-33受体（ST2）的表达上调，IL-33/ST2信号通路与肿瘤数量及大小呈正相关；② ST2的表达诱导FOXP3+ Treg的活化及迁移，促进后者在肿瘤微环境中的聚集；③ 敲除Treg中的st2基因，可减少Treg的浸润，增加CD8+ 效应T细胞的比例，从而抑制结直肠癌；④ 机制上，IL-33减少了FOXP3+ Treg产生的IL-17，抑制Th17细胞的分化；⑤ 在结直肠癌患者中，血液及肿瘤病灶中表达ST2的活化Treg数量增加。

The IL-33/ST2 pathway shapes the regulatory T cell phenotype to promote intestinal cancer
06-05, doi: 10.1038/s41385-019-0176-y

【主编评语】Mucosal Immunology上发表的一项最新研究，发现IL-33/ST2信号通路可促进Treg在肿瘤微环境中的浸润，促进结直肠癌的发展，靶向该通路或是治疗结直肠癌的新策略。（@沈志勋）

单独或联合使用氯吡格雷与低剂量阿司匹林，或可降低结直肠癌风险

Clinical Gastroenterology and Hepatology[IF:7.683]

① 纳入2001-2014年间来自西班牙的15491名结直肠癌患者及60000名健康对照，进行一项巢式病例对照研究，记录受试者抗血小板药物的使用情况；② 单独使用低剂量阿司匹林，或单独使用氯吡格雷，均与较低的结直肠癌风险显著相关；③ 在单独使用低剂量阿司匹林或氯吡格雷1年以上的患者中，结直肠癌风险也显著降低；④ 联合使用低剂量阿司匹林及氯吡格雷，也与较低的结直肠癌风险显著相关；⑤ 性别及年龄对上述关联无影响。

Clopidogrel and Low-Dose Aspirin, Alone or Together, Reduce Risk of Colorectal Cancer
2018-12-20, doi: 10.1016/j.cgh.2018.12.012

【主编评语】Clinical Gastroenterology and Hepatology上发表的一项巢式病例对照研究结果，发现在使用抗血小板药物（氯吡格雷或阿司匹林）的患者中，结直肠癌的风险显著降低。（@沈志勋）

幽门螺旋杆菌致癌蛋白cagA促进与癌变相关的胃部菌群失调

mBio[IF:6.689]

① 致癌蛋白cagA、缺铁、胃部菌群失调等因素可增加幽门螺旋杆菌（Hp）感染后的胃癌风险；② 蒙古沙鼠感染致癌性cag+ Hp菌株7.13或7.13的cagA突变体；③ 感染了Hp的蒙古沙鼠胃部炎症及损伤显著增加，胃部菌群组成改变且α多样性显著降低，这一表型依赖于cagA；④ 缺铁增加了Hp感染引起的胃部损伤，但未显著影响Hp感染后的胃部菌群组成及α、β多样性；⑤ 胃部菌群的α及β多样性与胃部的恶性病变相关。

Modification of the Gastric Mucosal Microbiota by a Strain-Specific Helicobacter pylori Oncoprotein and Carcinogenic Histologic Phenotype
05-28, doi: 10.1128/mBio.00955-19

【主编评语】幽门螺旋杆菌感染时胃癌的一大风险因素，但并非所有感染了幽门螺旋杆菌的个体均会发展出胃癌。来自mBio上发表的一项最新研究，发现幽门螺旋杆菌产生的一种致癌蛋白cagA可促进蒙古沙鼠的胃部菌群失调，且胃部菌群失调与胃部恶性病变相关。（@沈志勋）

感谢本期日报的创作者：沈志勋，楂小夭，余莉

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